Las mutaciones genéticas en la enfermedad de CMT son generalmente hereditarias. Cada uno de nosotros posee normalmente dos copias de cada gen, uno heredado de cada padre. Algunos tipos de la enfermedad de CMT se heredan de una manera autosómica dominante, lo que significa que solamente se necesita una copia del gen anormal para causar la enfermedad. Otras formas de la enfermedad de CMT se heredan en una manera autosómica recesiva, lo que significa que ambas copias del gen anormal deben estar presentes para causar la enfermedad. Otras variaciones de la enfermedad CMT se heredan por el cromosoma X, lo que significa que el gen anormal está situado en dicho cromosoma X. En raras ocasiones, la mutación genética que causa la enfermedad de CMT es una nueva mutación que ocurre espontáneamente en el material genético del paciente y no ha sido transmitida hereditariamente.
Los tipos de herencias que puede presentar la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y las variantes y síntomas de la enfermedad que pueden haber son:
1. Monogénica: la mayor causa de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth son las mutaciones de genes concretos que producen los distintos tipos que pueden haber de la enfermedad:
- Tipo 1 (CMT1): anomalías de la mielina que cubre y protege a las células nerviosas. Estas anomalías ralentizan la transmisión de los impulsos nerviosos. Subtipo 1A (gen PMP22); subtipo 1B (gen MPZ); subtipo 1C (gen LITAF); subtipo 1D (gen EGR2); subtipo 1F (gen NEFL); subtipo 1E (gen PMP22).
- Tipo 2 (CMT2): anomalías en la fibra, o axón, que se extiende desde el cuerpo celular y transmite los impulsos. Estas anomalías reducen la fuerza del impulso nervioso. Subtipo 2A (gen MFN2, KIF1B); subtipo 2B (gen RAB7 A); subtipo 2B1 (gen LMNA); subtipo 2C (gen TRPV4); subtipo 2D (genes BSCL2 y GARS); subtipo 2E (gen NEFL); subtipo 2F (gen HSPB1); subtipo 2I (gen MPZ); subtipo 2J (gen MPZ); subtipo 2K (gen GDAP1); subtipo 2L (gen HSPB8).
- Tipo 3 (CMT3): corresponde a la enfermedad de Dejerine-Sottas, equivalente a una enfermedad de Charcot-Marie-Tooth con neuropatía hipertrófica de comienzo infantil precoz (genes PMP22, MPZ, EGR2, PRX).
- Tipo 4 (CMT4): afecta tanto al axón neuronal como a la mielina y se distingue de los otros tipos por su patrón de herencia. Subtipo 4A (gen GDAP1); subtipo 4B1 (gen MTMR2); subtipo 4B2 (gen SBF2); subtipo 4C (gen SH3TC2); subtipo 4D (gen NDRG1); subtipo 4E (gen EGR2); subtipo 4F (gen PRX); subtipo 4H (gen FGD4); subtipo 4J (gen FIG4).
- Tipo X (CMTX): mutación en el cromosoma X. Subtipo X1 (gen GJB1); subtipos X2, X3 y X4 no se conocen exactamente los genes implicados.
2. Multifactorial: Charcot-Marie-Tooth es una enfermedad hereditaria por lo que está en mayor riesgo de desarrollar la enfermedad si alguien en su familia inmediata ha tenido la enfermedad. Por otro lado, otras causas de las neuropatías, tales como la diabetes, pueden causar o empeorar los síntomas de Charcot-Marie-Tooth.
3. Cromosómica: la duplicación del cromosoma 17 (p11.2;p12) produce una trisomía del gen PMP22 (gen de la proteína 22 de la mielina periférica) que puede ocasionar CMT1A. El tipo CMTX aparece por herencia ligada al X dominante.
4. Mitocondrial: se ha comprobado que mutaciones en el gen que codifica para la mitofusina 2 (proteína presente en la membrana mitocondrial externa que participa en la fusión) pueden producir la neuropatía tipo 2A de Charcot-Marie-Tooth (CMT2A). También mutaciones en el gen OPA1 (que al igual que la mitofusina 2 es una GTPasa envuelta en la fusión de la membrana mitocondrial) pueden ocasionar CMT2A. Ambas están relacionadas con una atrofia óptica al comienzo de la infancia, y con una neuropatía axonal y miopatía mitocondrial en la edad adulta. En concreto, mutaciones en OPA1 pueden producir sordera neurosensorial, ataxia, polineuropatía sensitivomotora axonal y oftalmoplejía externa progresiva crónica. Mutaciones en MNF2 están relacionadas con atrofia, pérdida de audición neurosensorial, paraparesia espástica, temblor de dedos, pie cavo, escoliosis y contractura en la articulación de la rodilla. Estos fenotipos están relacionados con una inestabilidad en el ADN mitocondrial que resulta en múltiples deleciones del ADN mitocondrial.
Muy interesante, parece una enfermedad muy complicada en su origen genético.
ResponderEliminar¿Se sabe a qué se debe esto?
Enhorabuena por el trabajo, muy bonito y bien explicado.
Estos tipos presentan herencia autosomica dominante o recesiva asi que depende del tipo de herencia pero el que lo presenten miembros de la misma familia es una de las principales causas de que puedas tener Charcot-Marie-Tooth. También se ha visto que pueden haber casos esporádicos debido a mutaciones de novo.
EliminarEnhorabuena por vuestro blog, es un trabajo muy interesante.
ResponderEliminarCuando habláis de los distintos tipos de enfermedad en la herencia monogénica, ¿hay alguno de ellos que provoque un fenotipo más o menos grave?
Me he informado mas a fondo y el tipo CMT1 es el más frecuente asi que en ese sentido podría ser más grave pero en realidad la gravedad de los sintomas es muy variable porque van apareciendo muy gradualmente a lo largo de los años. Luego otros tipos que suelen tener fenotipos mas graves son el que afecta al cromosoma X (CMTX) y algunos subtipos de CMT4, pero en ambos casos son herencias recesivas.
EliminarCreo que este blog está muy completo y bien explicado, mis felicitaciones!
ResponderEliminarNo cabe duda de que el origen genético de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth es extremadamente complejo y muy extenso. Aún así, habéis logrado explicarlo de manera clara y entendible sin extenderos en exceso. Felicidades por vuestro trabajo.
ResponderEliminarUna entrada muy bien documentada, no solo buscando los diferentes tipos y sus causas genéticas sino explicando brevemente cada uno de sus patrones de herencia y sus consecuencias. Un trabajo muy sólido, se mire como se mire. Felicidades
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